人乳头瘤病毒（HPV）与宫颈癌有什么关系？

2018-03-12

宫颈癌居于女性生殖系统恶性肿瘤首位，占女性癌的第二位。发病年龄呈双峰状，高峰年龄是35~39岁及60~64岁。近年来，发病有年轻化趋势，据报道最年轻的病例是只有17岁。

宫颈癌比较典型的症状是阴道不正常出血。最常见的是接触性出血，即性生活后或妇科检查后因接触宫颈而出血。早期出血量少，晚期病灶较大表现为多量出血。也有年轻患者可表现为经期延长、周期缩短、经量增多等。

但很多早期宫颈癌常无症状，也无明显体征，与慢性宫颈炎无明显区别，有时甚至宫颈光滑，易被忽略或误诊，只能靠定期的检查才能发现。

目前我国筛查宫颈癌的方法主要有：巴氏涂片细胞学检查，液基细胞学检查，HPV检测等。宫颈癌有一个共同点：几乎所有宫颈癌都是由HPV病毒感染引发，没有HPV感染，就可以不罹患宫颈癌。因此，1996年世界卫生组织将HPV确认为引发宫颈癌的根本性致病因子。正是由于HPV检测的出现，宫颈癌被认为是几乎100%可以预防的肿瘤。而且，HPV感染早于细胞病变。因此，HPV检测对早期发现宫颈癌前病变有极重要的意义。

HPV，俗称人乳头瘤病毒，是一种感染皮肤和粘膜鳞状上皮细胞的小DNA病毒，人群感染率为10%左右，有70%~80%的女性在其一生中会有至少一次的HPV感染，最高的感染率在30岁以下的年轻女性，30岁以后感染率下降，且随着年龄的增长，其感染率呈逐渐下降的趋势。在超过65岁的女性中发生非常小幅度的HPV感染率上升。单纯疱疹病毒感染及细菌性阴道病的发生促进HPV病毒对于皮肤以及粘膜的侵入。HPV感染在男性中也很普遍，但感染率低于女性。

目前能检测到HPV其中的21种亚型，包括5种低危亚型，13种高危亚型，3种中国人常见的亚型。低危亚型HPV感染会导致外生殖器疣，复发性呼吸道多发性乳头瘤病（多见于新生儿），宫颈细胞学检查异常。高危型HPV在大多数患者中引发一过性感染，与低危型HPV感染相比，高危型HPV感染会持续更长时间，但一般会在2~3年自发清除。持续的高危型HPV感染与肛门及生殖道肿瘤密切相关，如生殖器平疣、宫颈癌及其癌前病变、阴道癌、外阴癌、肛门癌，特别是宫颈癌几乎100%由高危型HPV持续感染引起。其中，HPV16和18亚型占宫颈癌病例中的70%以上，预后最差的宫颈腺癌则与HPV18亚型关系最密切。

直接的皮肤-皮肤（或粘膜）接触是传播HPV感染最有效的途径，病毒不通过血液或体液（例如精液）传播，成人间HPV传播最常见的方式是性接触。生殖器HPV感染的潜伏期变化极大，一般在3~6个月，然而也有研究表明潜伏期有数个月，甚至几十年，较长的潜伏期常见于具有免疫缺陷（例如艾滋病患者）或多年没有性生活的患者，这类女性可能突然发展成为疣体或宫颈细胞异常。

HPV疫苗研发的正式启动可以追溯到1993年，2006年和2007年默沙东以及葛兰素史克的HPV预防性疫苗先后上市，分别能对HPV的四种和两种最常见的亚型产生免疫，该项工程开启了人类主动预防常见肿瘤的时代。理想状态下，女性应该在性暴露前免疫，截至2008年12月31日，美国全境已经有2.3千万女性接受了该疫苗免疫，经过两年的追踪随访，疫苗显示了100%的有效性。美国FDA和CDC共同承认了疫苗的安全性。但应该指出的是，即使将来我们可以使用HPV预防性疫苗甚至治疗性疫苗，疫苗免疫策略仍无法替代宫颈癌的早期筛查措施，因为：①疫苗只能保护个别的常见的HPV亚型感染，不太可能将所有高危亚型进行免疫；②疫苗的保护不会是完全的，同时疫苗的寿命也是不确定的；③较高年龄组女性无法被免疫，她们依然处于风险中。

高危型HPV感染是宫颈癌发生的必要前提，而持续的高危型HPV感染对于宫颈癌进展具有非常重要的意义。因此，HPV跟踪检测能筛查妇女患宫颈癌的风险，对阳性病例进行免疫调节治疗，对持续阳性患者进行细胞学检查，及早发现癌前病变，及早治疗，预防发展到宫颈浸润癌阶段，从而，大大提高了治疗率，提高患者生存率。

目前，HPV检测主要有三种方法：

1、13种高危型HPV核酸定性检测。检测13种高危致癌性HPV亚型，此方法的优点一是灵敏性很高，很低的病毒载量就能检测出来，阴性结果预测价值高，即结果显示阴性时，宫颈癌的风险几乎为0；优点二是价格实惠，使用于团体检查合适。缺点是特异性较差，会出现一定比例的假阳性，因13种亚型之间的叠加效果所致，阳性者并不能知道具体是哪种高危型感染，会引起部分受检人的紧张心理，也需要进一步做细胞学检查来排除宫颈癌。

2、HPV基因分型检测。检测5种低危亚型，13种高危亚型，3种中国人常见的亚型。该方法的优点是能同时检测21种亚型，对后续检查和治疗有很重要意义。缺点是价格相对较贵，部分人可能承受不起。

3、美国FDA医疗器械顾问委员会微生物学设备专家小组优先推荐的是由罗氏公司生产的人类乳头瘤病毒(HPV)检查试剂盒cobas HPV Test（简称HC2），可作为25岁及以上女性宫颈癌风险评估的一线初级筛查工具。这一检验方案可从一例患者样本中得到一系列检查结果：它提供HPV 的两种最高危遗传分型HPV 16和18的信息，同时还会给出其它12种高危HPV亚型的报告。

该方法的优点是准确性高，基本不会漏诊，出现假阳性的机会较以上两种更低。价格与基因分型检测一致。

HPV检测与细胞学检查比较起来，优点明显：①阴性预测值高至97%~100%，即HPV阴性的女性患宫颈癌的风险接近0；②漏诊率很低，单纯HPV检测灵敏度在95%以上，而细胞学检查灵敏度在85%左右，单独使用HPV检测会比单独使用细胞学多检出23%的癌前变和癌症，虽然特异性低约6%，但能达到“宁错怪6个，不漏诊1个”的目的；③能比细胞学检查更早筛查出高危人群，因为先有病毒感染，再有细胞学改变；④能更早地判断宫颈癌患者后续治疗方案，因为，先有病毒消除，再有细胞学改善。病毒总是早于细胞的改变，从病毒的检测能判断宫颈癌的预后及后续治疗方向。缺点是对于30岁以下人群检查意义不大，对于潜伏期病毒不能检测到，所以对于免疫力低下者应同时作细胞学检查。

大家必须明确的一点是：HPV阳性并不可怕，只有高危型HPV持续阳性并伴有细胞学改变才需要引起关注。

建议宫颈癌筛查对象：

1、 任何有三年以上性行为或21岁以上有性行为的妇女均为筛查对象；

2、 对决定妊娠的妇女，在妊娠前应进行HPV检查；

3、高危人群应采用HPV检测和液基细胞学检查相结合，灵敏度增大至98%以上，而两者均为阴性的个体五年内发展成为高等级的宫颈癌前病变以及宫颈癌的可能性几乎为零。